Aksi androgen dan reseptor androgen
fisiologi pengantar dan farmakologi androgen – androgen endogen terkenal karena banyak fungsi mereka dalam mempromosikan diferensiasi seksual dan induksi fenotip pria. Pada jantan, dua androgen endogen yang banyak aktif dalam mempromosikan efek ini adalah testosteron (T) dan dihydroxytestosteronon (DHT). T adalah androgen yang paling penting secara kuantitatif dalam sirkulasi sistemik sementara DHT adalah metabolit seluler yang paling melimpah dan banyak potensi sementara DHT adalah metabolit seluler yang paling berlimpah dan banyak potensi sedangkan DHT adalah seluler yang paling banyak dan banyak poten, sementara DHT adalah metabolit seluler dan banyak potensi, sementara DHT berlimpah dan banyak poten, sementara DHT adalah metabolit seluler dan banyak poten, sementara DHT berlimpah dan banyak poten, sementara DHT berlimpah dan banyak poten, sementara DHT berlimpah dan banyak poten, sementara DHT berlimpah dan banyak poten, sementara DHT berlimpah dan banyak poten, sementara DHT berlimpah dan banyak poten, sementara DHT berlimpah dan banyak potensi dan banyak poten, sementara DHT berlimpah dan banyak poten Androgen dalam banyak jaringan sensitif androgen (tidak termasuk otot rangka; Mainwaring 1977).
Efek fisiologis androgen telah dibahas mengingat bahwa tahun 1930 -an ketika beberapa peneliti mengamati bahwa injeksi ekstrak urin pria ke dalam anjing tidak hanya mempromosikan efek androgenik pada saluran reproduksi anjing tetapi juga menyebabkan retensi nitrogen atau efek anabolik (Kochakian dan Mrulin 1935) . Mempertimbangkan bahwa kemudian, banyak informasi telah dikumpulkan tentang berbagai efek anabolik dan androgenik dari androgen eksogen pada fisiologi manusia (Braunstien 1997). Selama perkembangan janin, androgen sangat penting dalam diferensiasi yang tepat dari sistem genital pria internal dan eksternal. Kemudian, selama masa pubertas, androgen memediasi pertumbuhan dan integritas fungsional skrotum, epididimis, vas deferens, vesikel seminal, prostat, dan penis. Selama waktu ini androgen juga merangsang pertumbuhan otot rangka, pertumbuhan laring, dan merangsang percepatan pertumbuhan pubertas. Kedua pertumbuhan rambut ambiseksual dan pertumbuhan rambut seksual serta aktivitas kelenjar sebaceous diatur oleh androgen sepanjang siklus hidup. Akhirnya, androgen juga memainkan banyak peran beragam pada orang dewasa termasuk: peran perilaku (seksualitas, agresi, suasana hati, dan fungsi kognitif), pedoman spermatogenesis, pedoman metabolisme tulang, pemeliharaan massa otot dan fungsi otot, berbagai efek pada kardiovaskular sistem, dan pedoman kanker prostat (Nieschlag dan Behre 1998). Daftar ini jauh dari lengkap karena androgen banyak kemungkinan memainkan peran di hampir setiap organ dan sel tubuh. Sebagaimana investigasi juga dilakukan, efek fisiologis tambahan dari androgen endogen pasti akan terungkap.
Meskipun diskusi singkat sebelumnya telah membahas efek fisiologis dari androgen T dan DHT endogen, perlu dicatat bahwa banyak steroid eksogen telah disintesis dalam upaya untuk mengubah rasio anabolik ke androgenik relatif terhadap dua hormon ini (untuk ulasan lihat Vida 1969). Dalam situasi ilmiah hipogonadisme, penggantian T diperlukan untuk menggantikan efek anabolik dan androgenik dari androgen endogen yang kurang. Dalam situasi seperti itu, terapi T saja diperlukan. Tetapi dalam situasi lain dari defisiensi anabolik seperti sindrom pemborosan katabolik dan pemberian glukokortikoid, agen yang mempromosikan anabolisme (retensi nitrogen) tanpa adanya efek androgenik diinginkan. Meskipun agen -agen ini awalnya disebut “steroid anabolik”, belum ada senyawa yang disintesis yang sepenuhnya memisahkan anabolik dari efek androgenik. Akibatnya, agen -agen ini masih disebut steroid androgenik anabolik (AAS). Menariknya, investigasi selanjutnya dari berbagai senyawa androgenik anabolik telah menunjukkan bahwa banyak (tetapi tidak semua) senyawa dengan afinitas yang sangat rendah untuk reseptor androgen memiliki disosiasi yang jauh lebih lengkap dari efek androgenik dan anabolik (Saartok et al 1984, Dahlberg et al 1981). Mempertimbangkan bahwa afinitas pengikatan relatif mereka dapat serendah 0,01, mekanisme aksi steroid androgenik anabolik mungkin hanya secara langsung tergantung pada beberapa situasi. Situasi -situasi ini termasuk metabolisme intraseluler substansial dari senyawa androgenik anabolik afinitas rendah terhadap senyawa afinitas tinggi atau perpindahan tergantung konsentrasi yang terikat reseptor T dan DHT oleh senyawa androgenik anabolik (Gustafsson et al 1984). Selain itu, bahkan dengan tidak adanya reseptor androgen yang layak, senyawa ini mengerahkan efek androgen tertentu atau anabolik dalam berbagai jaringan tubuh (Rommerts 1998). Pengamatan ini dapat menawarkan bukti tidak langsung untuk mekanisme aksi independen reseptor androgen yang bergantung pada androgen (langsung) dan androgen (tidak langsung) untuk berbagai steroid androgenik anabolik endogen dan eksogen. Faktanya, Rommerts et al mengusulkan bahwa meskipun berbeda dalam beberapa jaringan, aksi androgen langsung dan tidak langsung mungkin terkait erat dalam jaringan yang peka terhadap kedua efek (Rommerts 1998). Ketika penelitian androgen menjadi jauh lebih maju dan berfokus pada memeriksa reseptor androgen, elemen aksi androgen nuklir, dan pensinyalan androgen, para peneliti semakin dekat dengan disosiasi yang diinginkan dari efek anabolik dan androgenik.
Aksi Androgen – Mekanisme Langsung dan Tidak Langsung
Aksi androgen pada sel target tetap sebagian arangDiasting dan dipahami. Penyelidik asli percaya bahwa androgen memberikan efeknya hanya melalui reseptor androgen sitosolik yang hanya ada di jaringan tubuh yang bergantung pada jenis kelamin. Hari ini kita tahu situasinya jauh lebih kompleks karena efek langsung atau genomik serta efek tidak langsung atau non-genom telah terungkap di hampir setiap jaringan tubuh. Selain itu, reseptor androgen telah terlokalisasi di banyak jaringan yang tidak dianggap sensitif terhadap androgen. Menggunakan teknik pengikatan radioligand, uji pertukaran biokimia, dan teknik imunohistokimia, jelas bahwa reseptor androgen hadir baik dalam kompartemen seluler sitosol maupun nuklir (SAR et al. 1990).
Meskipun androgen memiliki tindakan genomik (langsung) dan non-genomik (tidak langsung), telah dianggap bahwa sebagian besar tindakan mereka adalah melalui aktivasi langsung transkripsi DNA dengan menggunakan interaksi afinitas tinggi dengan reseptor androgen intraseluler (AR). Setidaknya demikian karena interaksi ini telah dipelajari secara terperinci. Meskipun interaksi yang bergantung pada reseptor pada akhirnya dapat berubah secara kuantitatif banyak yang penting, karena tindakan independen reseptor androgen terus terungkap, nilai interaksi non-genomik ini dapat memberi cahaya baru pada efek androgen.
Telah ditunjukkan bahwa beberapa jaringan sensitif androgen tidak terdiri dari elemen aksi androgen nuklir (ARE). Selain itu, jaringan sensitif androgen lainnya tidak terdiri dari reseptor androgen intraseluler yang layak karena ketidakpekaan AR, tidak adanya AR, atau blokade AR. Akibatnya, telah dihipotesiskan bahwa androgen endogen (T dan DHT misalnya) dapat bertindak secara tidak langsung pada sel tanpa adanya AR. Untuk tujuan ini, diperkirakan bahwa androgen dapat bertindak sebagai mediator faktor transkripsi sekunder; bahwa mereka dapat bertindak dalam pedoman mediator autokrin dan parakrin ekspresi gen; atau bahwa mereka dapat mempengaruhi sekresi hormon lain yang memediasi efek androgen pada jaringan yang jauh (Verhoeven dan Swinnen 1999). Selain itu diperkirakan bahwa beberapa efek ini mungkin merupakan hasil interaksi androgen terikat protein plasma dengan reseptor ekstraseluler (Rommerts 1998). Beberapa efek androgen non-genomik, AR-independen meliputi:
-Licreases di kedua hati yang diturunkan dan diproduksi secara lokal IGF-I dan IGF-I mRNA (Arnold et al 1996, Mauras et al 1998)-Penyebaran glukokortikoid dari reseptor glukokortikoid dan gangguan pengikat glukokortikoid pada elemen glukokortikoid (aksi glukokortikoid (hinikoid elemen hihickoid (heribonikoid. , Sonoda et al 1992, Yan et al 1992) -Transmembran masuknya kalsium ekstraseluler (Koenig et al 1989, Lieberherr dan Grosse 1994, Steinsapir et al 1991) -Saktivasi Kinase yang terkait dengan sinyal ekstraseluler dengan cara pengikat yang belum dikenal yang belum diidentifikasi oleh A yang belum dikenal yang belum diidentifikasi dengan cara yang belum dikenal yang belum dikenal yang belum diidentifikasi oleh A yang belum dikenal yang belum diidentifikasi oleh A yang belum diidentifikasi reseptor ekstraseluler (Peterziel 1998)
Meskipun tindakan androgen tidak langsung yang dibahas di atas masih tunduk pada spekulasi, bukti untuk tindakan independen reseptor androgen menjadi jauh lebih mengesankan. Aksi androgen langsung, di sisi lain, dikarakterisasi dengan baik.
Namun ada beberapa ambiguitas, apakah androgen mengikat AR dalam sitosol atau di membran nuklir. Terlepas dari itu, AR biasanya terikat untuk memanaskan protein syok 90 yang mempertahankan keadaan AR tidak aktif dan afinitas pengikat hormon AR (Fang et al 1996). Namun setelah mengikat, aksi androgen langsung dimulai karena protein kejut panas penghambatan dilepaskan dari reseptor androgen. AR kemudian difosforilasi dan mengalami perubahan konformasi yang diperlukan untuk translokasi dan dimerisasi (Grino et al. 1987). Meskipun dalam reseptor tipe liar, pengikatan ligan ini diperlukan untuk aktivitas transkripsi, satu reseptor in vivo dengan domain pengikatan ligan yang dihapus melakukan aktivitas transkripsi yang positif. Hal ini dapat menunjukkan bahwa domain pengikatan yang tidak terbelakang sebenarnya merupakan penekan aksi reseptor karena kendala konformasi dalam reseptor yang tidak memiliki domain pengikat ligan (Jenster et al 1991). Setelah dalam nukleus (baik dengan pengikatan langsung di sana atau dengan translokasi), reseptor terfosforilasi dimerisasi dan berikatan dengan elemen aksi androgen DNA (Are). Elemen aksi hormon, yang juga terikat oleh reseptor hormon lain dari keluarga ini, adalah urutan 15 pair base yang bertanggung jawab untuk inisiasi transkripsi. Setelah terikat, transkripsi lain yang mengatur protein atau co-aktivator juga dapat mengikat AR-are complex untuk menstabilkan promotor gen yang diatur (Shibata et al 1997, Kang 1999). Ko-aktivator tersebut termasuk protein seperti Ara 54, Ara 55, Ara 70, Ara 160 (Yeh et al 1996,Hsiao et al 1999). Pengikatan co-faktor tersebut pada akhirnya menghasilkan pedoman tingkat transkripsi. MRNA yang dihasilkan dari transkripsi tergantung androgen kemudian diproses dan diangkut ke ribosom di mana ia diterjemahkan ke dalam protein yang dapat mengubah fungsi seluler. Meskipun mekanisme di atas sejauh ini paling dominan, dalam beberapa jaringan ada bukti untuk aktivasi aktivitas transkripsi yang bergantung pada ligan dengan cara AR. Seperti yang ditunjukkan di atas, reseptor yang tidak berantakan dengan penghapusan domain pengikat ligan dapat memiliki aktivitas. Ini menunjukkan aktivitas tanpa adanya ikatan ligan. Selain itu, aspek pertumbuhan (faktor pertumbuhan seperti insulin, faktor pertumbuhan keratinosit, dan faktor pertumbuhan epidermial) serta aktivator protein kinase A mungkin dapat menginduksi AR yang aktif secara transkripsi tanpa adanya pengikatan ligan (Culig et al 1995, Nazarethething dan Weigel 1996). Beberapa aktivator transkripsi independen ligan ini dapat bertindak dengan cara mempengaruhi keadaan fosforilasi AR.
Reseptor androgen
Reseptor androgen adalah anggota keluarga reseptor steroid dari faktor transkripsi nuklir. Keluarga ini adalah sekelompok aspek transkripsi nuklir yang terkait secara struktural yang memediasi aksi hormon steroid. Keluarga reseptor steroid mencakup tiga reseptor lain termasuk reseptor glukokortikoid, reseptor mineralokortikoid, dan reseptor progesteron (Beato 1989). Meskipun ada beberapa daerah dari masing-masing reseptor yang heterolog, domain pengikat ligan dan pengikat DNA secara mengejutkan sangat dilestarikan (Sheffeild-Moore 2000). Selain homologi struktural mereka, reseptor ini juga terkait dengan kemampuan mereka untuk mengaktifkan transkripsi gen dengan menggunakan elemen aksi hormon DNA yang sama (Quigley et al 1995).
Ada dua bentuk reseptor androgen yang ditandai. Bentuk pertama, dan dominan, adalah protein 110-114 kDa dari asam amino 910-919 (Jenster et al 1991, Wilson et al 1992, Liao et al 1989). Yang kedua adalah protein 87 kDa yang lebih kecil dengan panjang amino sekitar 720-729 yang membentuk hanya sekitar 4-26% dari reseptor androgen yang terdeteksi yang terletak di berbagai jaringan (Wilson dan McPhaul 1996). Relevansi bentuk reseptor kedua ini tidak diketahui, tetapi reseptor full-length telah ditandai dengan baik. Isolasi dan karakterisasi bentuk reseptor androgen manusia ini telah memungkinkan untuk mengurutkan konstituen asam amino (Chang et al 1989).
Reseptor androgen manusia adalah polipeptida tunggal yang terdiri dari empat domain fungsional diskrit (Quigley 1998).
Wilayah A/B adalah domain N-terminal AR dan terdiri dari lebih dari setengah protein reseptor (residu 1-537). Di dalam domain ini adalah wilayah aktivasi transkripsi dan beberapa daerah peregangan asam amino homopolimer yang mungkin penting dalam regulasi transkripsional. Peregangan asam amino ini juga sangat penting dalam interaksi dengan daerah lain dari protein reseptor dan dalam mencari tahu struktur tiga dimensi reseptor. Di antara empat anggota keluarga reseptor steroid, wilayah ini tidak dikonservasi dengan baik baik dalam dan kesamaan urutan (Evans 1988). Wilayah C AR (residu 559-624) adalah domain pengikatan DNA. Wilayah ini terdiri dari dua “jari seng” terlipat yang masing -masing mengikat satu ion seng. Jari seng pertama bertanggung jawab untuk pengakuan urutan DNA target sementara yang kedua menstabilkan interaksi reseptor DNA melalui kontak dengan tulang punggung fosfat DNA (Freedman 1992, Berg 1989). Antara anggota keluarga reseptor steroid, wilayah ini adalah yang paling konservasi. Pada tumpang tindih antara antara daerah C dan D, ada urutan penargetan nuklir (asam amino 617-633) yang bertanggung jawab untuk translokasi tergantung androgen dari sitosol ke nukleus (Jenster 1993). Wilayah D, atau wilayah engsel (residu 625-669), tampaknya bertanggung jawab atas perubahan konformasi yang tergantung androgen dari AR. Selain itu, salah satu situs fosforilasi AR terletak di wilayah ini (Zhou et al 1995). Akhirnya, E R
fisiologi pengantar dan farmakologi androgen – androgen endogen terkenal karena banyak fungsi mereka dalam mempromosikan diferensiasi seksual dan induksi fenotip pria. Pada jantan, dua androgen endogen yang banyak aktif dalam mempromosikan efek ini adalah testosteron (T) dan dihydroxytestosteronon (DHT). T adalah androgen yang paling penting secara kuantitatif dalam sirkulasi sistemik sementara DHT adalah metabolit seluler…